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由于復(fù)雜的生物屏障，基于納米顆粒的藥物遞送面臨著不精確的靶向遞送和藥物生物利用度低的挑戰(zhàn)。在此，美國(guó)德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校Nicholas A. Peppas、四川大學(xué)高會(huì)樂(lè)設(shè)計(jì)了靶向級(jí)聯(lián)，雙重藥物加載的核殼納米顆粒（DLTPT），由靶向CD44的透明質(zhì)酸修飾的阿霉素（HA-DOX）殼和靶向線粒體的三苯基膦衍生物的納米顆粒核負(fù)載氯尼達(dá)明(LND)二聚體(LTPT)組成。

由于腫瘤歸巢作用和負(fù)電荷透明質(zhì)酸的作用，DLTPT顯示出延長(zhǎng)的血液循環(huán)時(shí)間并有效地聚集在腫瘤部位。隨后，HA-DOX殼被細(xì)胞外透明質(zhì)酸酶降解，導(dǎo)致粒徑減小，負(fù)電荷向正電荷轉(zhuǎn)變，增加了腫瘤的滲透和內(nèi)化。HA-DOX的降解進(jìn)一步加速了DOX的釋放，并暴露帶正電荷的LTPT核心，以實(shí)現(xiàn)LND快速內(nèi)體逃逸和線粒體靶向遞送。值得注意的是，當(dāng)DLTPT與抗PD-L1聯(lián)合使用時(shí)，腫瘤的生長(zhǎng)受到抑制，從而誘導(dǎo)了針對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的免疫應(yīng)答。

本文成功地將雙藥化療和免疫療法相結(jié)合，以最大限度地提高治療效果。這種智能納米平臺(tái)克服了化學(xué)療法的生物學(xué)障礙，包括延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間、增強(qiáng)滲透和保留能力、增加細(xì)胞攝取以及靶向細(xì)胞器的遞送和釋放，從而將DOX和LND同步遞送至特定的作用部位。DOX和LND的協(xié)同增強(qiáng)了抗腫瘤效果并促進(jìn)了CTL的產(chǎn)生。此外，體內(nèi)DLTPT與抗PD-L1的組合可觸發(fā)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，從而抑制原發(fā)性腫瘤的生長(zhǎng)和腫瘤的轉(zhuǎn)移。該策略對(duì)于開(kāi)發(fā)先進(jìn)的級(jí)聯(lián)靶向納米系統(tǒng)以實(shí)現(xiàn)有效的藥物遞送并增強(qiáng)免疫反應(yīng)具有非常重要的價(jià)值。