當(dāng)“新星”納米酶遇上生物醫(yī)學(xué)
1、單原子納米酶用于光動(dòng)力治療[1]光動(dòng)力治療（PDT）是指光敏劑在接受一定波長的激光照射之后產(chǎn)生大量活性氧（ROS）來實(shí)現(xiàn)對癌細(xì)胞的氧化損傷，憑借其可控性強(qiáng)、副作用低等優(yōu)勢被廣泛應(yīng)用到癌癥治療等領(lǐng)域。這種療法依賴于局部的O2分子來產(chǎn)生高細(xì)胞毒性的單態(tài)氧（1O2），但實(shí)體腫瘤缺氧微環(huán)境會(huì)影響光動(dòng)力療法的治療效果。為了解決上述問題南洋理工大學(xué)趙彥利研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種安全、高效的自組裝納米制劑，單原子納米酶（OxgeMCC-r）。研究者通過一步自組裝技術(shù)將具有類過氧化氫酶活性的釕原子固定在Mn3[Co(CN)6]2多孔材料中，同時(shí)將光敏劑Ce6包覆在MOFs材料中。該復(fù)合納米酶具有可控的尺寸和形貌，較高的負(fù)載能力。在腫瘤部位OxgeMCC-r納米酶催化內(nèi)源性的過氧化氫產(chǎn)生氧氣，有效的緩解了腫瘤內(nèi)部的乏氧環(huán)境，顯著性提高了光動(dòng)力治療效果，體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)都證明了OxgeMCC-r納米酶優(yōu)異的抗腫瘤效果，與此同時(shí)復(fù)合納米酶中的Mn2+可以用于T1磁共振成像能力。OxgeMCC-r SAE具有較高的Ce6負(fù)載能力、優(yōu)越的催化性能和體內(nèi)跟蹤成像能力，將是一種很有前景的抗腫瘤藥物，促進(jìn)不同單原子納米酶在催化納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域進(jìn)一步發(fā)展。
圖1. 單原子納米酶OxgeMCC-r的合成示意圖。2、半導(dǎo)體納米酶用于光熱鐵劑治療[2]鐵劑治療在癌癥治療方面具有廣闊的應(yīng)用前景，其原理是金屬離子2價(jià)鐵離子介導(dǎo)的芬頓反應(yīng)將癌細(xì)胞微環(huán)境中的過氧化氫轉(zhuǎn)化為毒性的羥基自由基，從而實(shí)現(xiàn)對癌細(xì)胞的損傷。但芬頓反應(yīng)在腫瘤微環(huán)境中催化效率低，一定程度上限制了材料的進(jìn)一步應(yīng)用。為解決以上難題，南洋理工大學(xué)浦侃裔研究團(tuán)隊(duì)合成了基于有機(jī)半導(dǎo)體聚合物（pTBCB-PEG）和Fe2+絡(luò)合的半導(dǎo)體納米酶（HSN）用于光熱鐵劑療。納米復(fù)合酶的設(shè)計(jì)增強(qiáng)了其在近紅外二區(qū)的成像效果，在近紅外光的照射下，HSM通過光熱效應(yīng)引起癌細(xì)胞死亡，一方面增強(qiáng)芬頓反應(yīng)，促進(jìn)過氧化氫的分解和毒性羥基自由基的形成，另外一方面分解產(chǎn)生的自由基將42 nm的納米粒子分解為1.7 nm的微小粒子，增加了其瘤內(nèi)滲透率，在協(xié)同作用下極大提升了納米酶的抗腫瘤能力和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移能力，在體內(nèi)小鼠實(shí)驗(yàn)得到。該項(xiàng)研究不僅將無創(chuàng)的光熱治療的組織深度提高到一個(gè)新水平（9 mm），而且也揭示了光熱鐵劑治療的機(jī)制。最重要的是納米酶的適用范圍可以推廣到其他深度組織病變，比如神經(jīng)退行性疾病，為新型納米酶提供了更加廣泛的生物醫(yī)用前景。
圖2. 半導(dǎo)體納米酶（HSN）合成示意圖與HSN介導(dǎo)的光熱治療和鐵劑治療的對比。3、超細(xì)納米酶用于增強(qiáng)的聲動(dòng)力治療[3]聲動(dòng)力治療是指利用超聲波極強(qiáng)的組織穿透性來實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)的新型治療方法。聲敏劑在達(dá)到靶點(diǎn)時(shí)在超聲波的作用下產(chǎn)生活性氧，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)、可控的治療效果。二氧化鈦是一種廣泛研究的聲敏劑，具有較高的穩(wěn)定性和較低的毒性。但純的二氧化鈦納米粒子的活性氧量子產(chǎn)率較低，削弱了其治療效果。基于此蘇州大學(xué)程亮研究團(tuán)隊(duì)通過種子介導(dǎo)的生長機(jī)制設(shè)計(jì)了一種具有優(yōu)異聲敏性能和辣根過氧化物活性的一氧化鈦納米棒（PEG-TiO1+x NRs），其缺氧結(jié)構(gòu)導(dǎo)致更強(qiáng)的活性氧產(chǎn)生能力，更有趣的是PEG-TiO1+x NRs具有納米酶的性質(zhì)，高效地催化內(nèi)源性過氧化氫產(chǎn)生羥基自由基，誘發(fā)癌細(xì)胞凋亡和壞死，腫瘤在聲動(dòng)力和化學(xué)動(dòng)力協(xié)同治療下被有效抑制，其抑制效果明顯優(yōu)于二氧化鈦納米聲敏劑，同時(shí)PEG-TiO1+x NRs納米酶沒有明顯的毒副作用，為設(shè)計(jì)新型的聲敏劑提供了新思路，在腫瘤治療領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
圖3. PEG-TiO1+x NRs納米粒子作為聲敏劑用于聲動(dòng)力和化學(xué)動(dòng)力治療示意圖。4、納米酶凝膠用于熒光成像[4]水凝膠作為一類具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和良好生物相容性的親水凝膠被應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。將仿生酶和天然酶包裹在水凝膠體系中的已成為生物研究的熱門話題，因?yàn)樗梢员Ｗo(hù)酶的結(jié)構(gòu)改變和隨后可能的失活，確保更高的負(fù)載和更好的底物流動(dòng)性，從而實(shí)現(xiàn)高效的催化。盡管在大凝膠制備技術(shù)方面已有較好的研究成果，但如何在有限的納米空間內(nèi)進(jìn)行修飾或組裝獲得雜化納米凝膠仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。基于此同濟(jì)大學(xué)王啟剛研究團(tuán)隊(duì)本文以過渡金屬Fe （II）離子配位生物相容性丙烯酰基賴氨酸聚合物刷為基礎(chǔ)，采用酶催化原子轉(zhuǎn)移自由基聚合（ATRPase）方法制備了金屬交聯(lián)聚合物納米凝膠（MPGs）體系。MPGs中單原子、高分散的鐵離子既是凝膠網(wǎng)絡(luò)的高效交聯(lián)劑，也是超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化物酶（POD）活性的多酶模擬活性中心，與傳統(tǒng)鐵基納米酶的催化活性相當(dāng)，熱穩(wěn)定性高于分子酶模擬物和天然辣根過氧化物酶。細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)MPGs納米酶凝膠可以實(shí)現(xiàn)高效的活性氧響應(yīng)的生物熒光成像，同時(shí)具有較好的生物相容性，有望進(jìn)一步應(yīng)用到熒光成像、藥物遞送和其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
圖4. 利用酶催化原子轉(zhuǎn)移自由基聚合制備MPGs凝膠和用于熒光成像示意圖。5、鉑納米酶用于測定唾液中總抗氧化劑水平[5]氧化還原失衡和氧化應(yīng)激相關(guān)的生物標(biāo)記物在人類疾病扮演著重要的作用，總體抗氧化能力（TAC）是一項(xiàng)重要的生理參數(shù)，然而抗氧化測試需要復(fù)雜的儀器裝置與步驟，并且它們的準(zhǔn)確性和敏感性存在有待優(yōu)化的地方。近期意大利技術(shù)研究所Pier Paolo Pompa研究團(tuán)隊(duì)將鉑納米酶和羥基自由基探針相結(jié)合，利用在納米酶表面的羥基自由基與TMB顯色底物、抗氧劑AH之間的競爭反應(yīng)，通過單電子轉(zhuǎn)移（SET）和氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）反應(yīng)幾乎可以對所有的生理抗氧化物種進(jìn)行檢測。納米酶與唾液混合5分鐘之后通過比色反應(yīng)進(jìn)行測試，實(shí)現(xiàn)肉眼或手機(jī)快速、準(zhǔn)確的檢測觀察。此方法為檢測抗氧化能力開創(chuàng)了新方法，具有高效、便捷、范圍廣和準(zhǔn)確等優(yōu)勢，具有極大的實(shí)際應(yīng)用前景。
圖5. 鉑納米酶用于檢測抗氧化能力的原理示意圖。6、超小銅基納米酶用于活性氧清除[6]氧化應(yīng)激反應(yīng)與許多急性和慢性炎癥疾病有關(guān)，但目前臨床上治療方法有限。具有良好活性氧清除能力和生物相容性的酶模擬納米材料的開發(fā)是治療活性氧相關(guān)炎癥的一條有效途徑。浙江大學(xué)毛崢偉研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種簡單且有效的一步法開發(fā)超小Cu5.4O納米顆粒，它同時(shí)具有多重模擬酶活性和廣譜清除ROS的能力，可用于治療ROS相關(guān)疾病。Cu5.4O納米酶同時(shí)具有過氧化氫酶、超氧化物歧化酶和類谷胱甘肽過氧化物酶的特性，在極低劑量下對ROS介導(dǎo)的損傷表現(xiàn)出細(xì)胞保護(hù)作用，顯著改善急性腎損傷、急性肝損傷和傷口愈合的治療效果。同時(shí)，Cu5.4O納米酶超小尺寸使其在腎臟內(nèi)快速清除，保證了生物相容性。Cu5.4O納米酶的保護(hù)作用和良好的生物相容性將促進(jìn)ROS相關(guān)疾病的臨床治療和下一代納米酶的開發(fā)。
圖6. Cu5.4O納米酶的合成及其用于治療ROS相關(guān)疾病示意圖。7、小結(jié)與展望納米酶作為中國人的原創(chuàng)科研成果，我國科學(xué)家一直處于世界先列，并且取得了一系列豐碩的成果。納米酶突出特點(diǎn)是其獨(dú)特的催化活性，并且作為無機(jī)納米材料具有獨(dú)特的理化性質(zhì)，同時(shí)可以利用不斷發(fā)展的納米技術(shù)調(diào)控其尺寸和表面修飾，對其酶活性進(jìn)行調(diào)控。隨著健康中國戰(zhàn)略的實(shí)施，納米酶將與生物醫(yī)學(xué)碰撞出新的火花，人們對于納米酶不斷開發(fā)和對其催化機(jī)制的完善將促進(jìn)其生物醫(yī)學(xué)更加廣闊的應(yīng)用。我們共同期待著納米酶在重大疾病診斷、癌癥治療、生化檢測、生物傳感和抗氧化等領(lǐng)域創(chuàng)造新的奇跡。8、參考文獻(xiàn)
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