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近期，美國霍普金斯大學的SharonGerecht教授團隊在Cell Stem Cell上發(fā)表題為“Hydrogel Network Dynamics Regulate Vascular Morphogenesis”的研究論文。研究人員通過動態(tài)共價交聯(lián)構(gòu)建了一個粘彈性水凝膠系統(tǒng)，確定了動態(tài)網(wǎng)絡(luò)基質(zhì)的作用及其調(diào)控血管組織形態(tài)發(fā)生的潛在機制（圖1）：動態(tài)水凝膠網(wǎng)絡(luò)通過增強細胞收縮性使整合素聚集，招募黏著斑蛋白和促進大塊黏著斑形成，從而快速生成血管網(wǎng)絡(luò)；而靜態(tài)水凝膠阻止整合素聚類及血管床的生成和發(fā)展。

圖1 基質(zhì)動力學調(diào)節(jié)血管組織形成機制 首先，研究人員介紹了粘彈性水凝膠系統(tǒng)的設(shè)計與表征。使用明膠和右旋糖酐組成的水凝膠，其中明膠為主成分；動態(tài)共價鍵亞胺和酰基腙形成動態(tài)網(wǎng)絡(luò)水凝膠(D-水凝膠)，對照組為靜態(tài)共價鍵甲基丙烯酸酯(MAs)形成的靜態(tài)水凝膠(N-水凝膠)。研究人員不僅通過控制交聯(lián)條件控制水凝膠的剛度，還分別評估了加培養(yǎng)基培養(yǎng)前后不同水凝膠的模量、應(yīng)力松弛曲線等（圖2）。

圖2 動態(tài)網(wǎng)絡(luò)水凝膠(D-水凝膠)與非動態(tài)網(wǎng)絡(luò)水凝膠(N-水凝膠)的設(shè)計與表征 接著,從以下五個方面論證了動態(tài)網(wǎng)絡(luò)的作用以及調(diào)控血管組織形態(tài)發(fā)生的機制。

• 動態(tài)網(wǎng)絡(luò)水凝膠促進快速形成血管形態(tài)。采用人內(nèi)皮集落形成細胞和軟水凝膠（~200pa）。在排除了網(wǎng)絡(luò)營養(yǎng)傳輸、細胞毒性等影響因素的干擾，證明了動態(tài)水凝膠網(wǎng)絡(luò)可以更快促進血管組織形成（圖3）。
• 動態(tài)網(wǎng)絡(luò)水凝膠促進黏著斑蛋白（FA）形成和整合素聚集。水凝膠網(wǎng)絡(luò)對細胞萌發(fā)和分枝的作用是形成粘性組織結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵。研究人員證明D-水凝膠網(wǎng)絡(luò)更易變形，牽引力更強，其封裝的細胞對基質(zhì)的牽引力也更大，從而促進了整合素與水凝膠網(wǎng)絡(luò)的相互作用，進而促進了整合素的聚集。而整合素β1聚集促進黏著斑蛋白的招募進而形成穩(wěn)定的黏著斑。
• 水凝膠網(wǎng)絡(luò)松弛是收縮介導的整合素聚集和隨后血管形成的必需條件。在小FAs初步形成后，通過pMLC介導的肌動蛋白收縮的細胞收縮性促進整合素聚集、FAs募集，隨后激活下游信號事件，從而促進下游信號和血管形態(tài)發(fā)生。然而，非動態(tài)水凝膠阻止肌球蛋白介導的整合素聚集，因此，導致了無效的發(fā)芽和血管形成。
• 動態(tài)網(wǎng)絡(luò)導致FA激酶(FAK)的激活、MMP表達的上調(diào)和新的ECM沉積。D-水凝膠網(wǎng)絡(luò)支持包封的ECFCs中FAs和FAK磷酸化的形成以及激活；D-水凝膠環(huán)境可以促進ECFCs中MMPs的表達，從而促進基質(zhì)重塑和降解，允許細胞侵入周圍環(huán)境并建立血管組織。
• FAK的激活調(diào)節(jié)整合素的聚集、細胞收縮性和隨后血管床的形成。FAK在維持和調(diào)節(jié)FA穩(wěn)定性中起重要作用。此外，F(xiàn)AK激活會促進MLC磷酸化和調(diào)節(jié)整合素表達促進整合素聚集以及FAK參與整合素介導的下游信號傳導，導致各種MMPs的上調(diào)，從而使血管形態(tài)發(fā)生細胞發(fā)芽、分枝和細胞遷移。

圖3 具有動態(tài)和非動態(tài)網(wǎng)絡(luò)的水凝膠對內(nèi)皮集落形成細胞的血管形成有不同的調(diào)節(jié)作用

圖4 動態(tài)網(wǎng)絡(luò)水凝膠促進FA形成

圖5 細胞收縮介導整合素聚集和血管形成

圖6 動態(tài)網(wǎng)絡(luò)通過增加MMP表達和ECM沉積導致FAK激活和基質(zhì)降解

圖7 ECFCs中的FAK激活是D -水凝膠重塑和血管形態(tài)形成所必需的條件 最后，研究了動態(tài)網(wǎng)絡(luò)的體內(nèi)血管生成機制和血管生成效應(yīng)。體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)與體外實驗結(jié)果一致：動態(tài)水凝膠比靜態(tài)水凝膠的細胞密度更高，萌發(fā)和分支細胞更多；動態(tài)水凝膠網(wǎng)絡(luò)降解更快、血管生成更多。此外，動態(tài)水凝膠不僅促進體內(nèi)血管的快速生成還促進宿主血管再生和循環(huán)（圖8）。

圖8 動態(tài)網(wǎng)絡(luò)加速體內(nèi)血管生成及提出了ECFCs響應(yīng)動態(tài)網(wǎng)絡(luò)的分子途徑 綜上所述，基質(zhì)動力學是血管組織組裝的關(guān)鍵。此項研究不僅有助于我們理解水凝膠網(wǎng)絡(luò)動力學如何影響血管形態(tài)發(fā)生，還可以用于研究復雜組織組裝、形態(tài)發(fā)生以及用于相關(guān)臨床治療方法的生物水凝膠材料系統(tǒng)的設(shè)計。